Έλλειψη βιταμίνης B12 / κοβαλαμίνης, Κακοήθης (μεγαλοβλαστική) αναιμία

ICD-10 : Ε53 Ανεπάρκεια βιταμινών Β | Ε53.8 Ανεπάρκεια βιταμίνης Β καθορισμένη | Ε53.9 Ανεπάρκεια βιταμίνης Β, μη καθορισμένη | D51 Αναιμία από ανεπάρκεια βιταμίνης Β

Ορισμός

Οι ημερήσιες ανάγκες πρόσληψης βιταμίνης Β12 κυμαίνονται μεταξύ 3-5 µg.

Έλλειψη βιταμίνης Β12 ανεξάρτητα αιτιολογίας και παθογένεσης.

Η κακοήθης αναιμία αφορά έλλειψη-Β12 με αναιμία, στην οποία η αιτιολογία της έλλειψης είναι η ανεπαρκής τοιχωματική λειτουργία (έλλειψη ενδογενούς παράγοντα [IF-intrinsic factor]) κατά κανόνα λόγω μίας χρόνιας ατροφικής γαστρίτιδας (βλέπε το υποκεφάλαιο του κεφαλαίου Γαστρεντερικά νοσήματα).

Αιτίες

Έλλειψη βιταμίνης-Β12:

Συνηθέστερη αιτία είναι η δυσαπορρόφηση, συχνότερα λόγω χρόνιας ατροφικής γαστρίτιδας του σώματος, που κατά κανόνα σχετίζεται με H. Pylori, ή είναι αυτοάνοση.

Ανεπαρκής πρόσληψη διατροφικών στοιχείων (ορισμένες φορές παρατηρείται σε χορτοφάγους, ωστόσο είναι ασυνήθιστο και δεν υπάρχει τέτοιος κίνδυνος σε γαλακτοχορτοφάγους), άτομα με νευρική ανορεξία, έλλειψη ενδογενούς παράγοντα (IF-intrinsic factor) εξαιτίας ατροφικής γαστρίτιδας ή γαστρεκτομής, ανεπαρκής πρόσληψη στο λεπτό έντερο, π.χ. σε κοιλιοκάκη, νόσο Crohn, υπερανάπτυξη βακτηριδίων στο λεπτό έντερο, πλατυέλμινθα ή εκτομή του τελικού ειλεού.

Εξαιτίας φαρμάκων, όπως μετφορμίνη, λεβοντόπα, τριμεθοπρίμη, σαλαζοπυρίνη, μεθοτρεξάτη, αναστολείς αντλίας πρωτονίων.

Στην κύηση μειώνονται τα επίπεδα της Β12 και αυξάνεται το μεθυλμαλονικό οξύ.

Πλατυέλμινθας.

Γνωστή κληρονομικότητα.

Η έλλειψη-Β12 είναι συνηθέστερη σε αυτοάνοσα νοσήματα (διαβήτη, νοσήματα θυρεοειδούς, ΡΑ, σύνδρομο Sjögren, ΣΕΛ, Addison, λεύκη κ.ά.

Αυξημένος κίνδυνος για αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα).

Συχνά υπάρχουν πολλοί παράγοντες, που συνεργούν.

Συμπτώματα / Αντικειμενική εξέταση

Αρχικά απουσία συμπτωμάτων χωρίς επίδραση στην αιμοσφαιρίνη.

Σταδιακά εμφανίζεται κόπωση, τσούξιμο γλώσσας, απώλεια μαλλιών.

Η (μακροκυτταρική) αναιμία εμφανίζεται αθόρυβα και σπάνια προκαλεί συμπτώματα, πριν να γίνει αρκετά χαμηλή η τιμή της Hb.

Αργότερα εμφανίζεται εικόνα πολυνευροπάθειας, στην οποία τα αρχικά συμπτώματα είναι μουδιάσματα και κεντρίσματα στα άκρα πόδια.

Μειωμένη εξωτερική αισθητικότητα (μονοϊνίδιο) και μειωμένη αίσθηση στη δοκιμασία δόνησης (με διαπασών), που συνοδεύεται από μειωμένα αντανακλαστικά των άκρων, μυϊκή αδυναμία, αδεξιότητα, μυϊκή κόπωση και παρέσεις.

Η καυσαλγία της γλώσσας, καθώς και η υπογονιμότητα, μπορεί να οφείλονται σε έλλειψη-Β12.

Εμφανίζονται συμπτώματα του ΚΝΣ με τη μορφή κατάθλιψης, μειωμένης μνήμης, ζάλης, διαταραχών ισορροπίας και άνοιας και σε επόμενο στάδιο δυσλειτουργίες από το αυτόνομο νευρικό (ορθοστατική υπόταση, ανιδρωσία, ανικανότητα και ατονία της ουροδόχου κύστης).

ΠΡΟΣΟΧΗ, στο ότι τα αρχικά συμπτώματα σε έλλειψη Β12 χωρίς (που δεν έχει εκδηλωθεί ακόμη) αναιμία μπορεί να είναι νευροψυχιατρικής ή νευρολογικής αιτιολογίας!

Η έλλειψη μπορεί να συνδέεται με μία εικόνα μειωμένης νοητικής λειτουργίας.

Είναι αμφιλεγόμενη η σημασία της έλλειψης στη νόσο Alzheimer ή στην αγγειακή άνοια.

Δεν είναι τεκμηριωμένο το αν η θεραπεία με Β12 (χωρίς διαπιστωμένη έλλειψη) σε ανοϊκή συνδρομή θα μπορούσε να βελτιώσει τα γνωστικά συμπτώματα.

Η έλλειψη βιταμίνης Β12 και/ή φυλλικού οξέος επηρεάζει όλα τα κύτταρα του σώματος, κυρίως εκείνα που αναπτύσσονται γρήγορα, RBC, WBC, PLT, κύτταρα του στοματικού βλεννογόνου, του επιθηλίου του εντέρου, του σπέρματος κ.ά.

Διερεύνηση

Γίνεται σε μακροκυτταρική αναιμία, πολυνευροπάθεια, διερεύνηση άνοιας, ή αν υπάρχει υποψία ότι ο ασθενής ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου, σύμφωνα με τα παραπάνω.

Η διερεύνηση ξεκινάει με έλεγχο: Β12-ορού, φυλλικού-πλάσματος (ορού) (αντικατοπτρίζει τα επίπεδα φυλλικού της ημέρας της εξέτασης.

Το φυλλικό- (ολικού) αίματος είναι αντικειμενικό, αφού αντικατοπτρίζει τα επίπεδα φυλλικού, όπως ήταν πολύ πριν από την εξέταση). Η Β12-ορ. συμπληρώνεται με ΜΜΑ-ορ. (μεθυλομαλονικό οξύ) και/ή tHcy (ομοκυστεῒνη).

ΠΡΟΣΟΧΗ:

Φυσιολογικά επίπεδα ομοκυστεῒνης αποκλείουν την έλλειψη βιταμίνης Β12! Έλλειψη-Β12 είναι πιθανή, αν η τιμή του ΜΜΑ-ορ. ή της ομοκυστεῒνης βρίσκεται σε διπλάσιο επίπεδο από την τιμή αναφοράς!

Όσο αφορά το ΜΜΑ-ορ, όταν υπάρχει ισχυρή υποψία έλλειψης βιταμίνης Β12 από το ιστορικό και από την κλινική εξέταση, πρέπει να γίνεται έλεγχος του ΜΜΑ-ορ.

Μία υψηλή τιμή ΜΜΑ-ορ. αποκαλύπτει την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 στους ιστούς πριν από τη μείωσή της, που διαπιστώνεται με τον εργαστηριακό έλεγχο επιπέδων Β12-ορού.

Η μέτρηση της HoloTC (ολοτρανσκοβαλαμίνης)-ορού, με την οποία γίνεται εκτίμηση του μέρους εκείνου της βιταμίνης Β12, το οποίο είναι βιολογικά διαθέσιμο, μπορεί να αποκαλύψει πιο αντικειμενικά μία έλλειψη βιταμίνης Β12.

Μία πιο ενδελεχής διερεύνηση διαπιστωμένου χαμηλού επιπέδου Β12-ορού περιλαμβάνει:

Hb, αντισώματα τρανσγλουταμινάσης-ορ, σίδηρο-ορ, τρανσφερρίνη-ορ, MCV, WBC, PLT.

Επίσης πεψινογόνο-ορού, γαστρίνη-ορ, γαστροσκόπηση (βλέπε και παρακάτω για το καθένα χωριστά).

Σε κακοήθη αναιμία ανευρίσκονται χαμηλή Hb, υψηλή MCV, λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία.

Τιμή Β12-ορ. < 125 pmol/L δηλώνει πιθανή έλλειψη.

Τιμή 125-250 pmol/L μπορεί να ισοδυναμεί τόσο με έλλειψη, όσο και με φυσιολογικά επίπεδα.

Τιμή > 250 pmol/L είναι απίθανη η έλλειψη-Β12.

Η πρωτεῒνη μεταφοράς τρανσκοβαλαμίνη, η οποία δείχνει τη βιολογική διαθεσιμότητα της Β12, πιθανόν να περιλαμβάνεται μελλοντικά στον εργαστηριακό έλεγχο.

Εξετάσεις, που απαιτούνται ως συμπληρωματικές, είναι:

Κυρίως το ΜΜα (μεθυλομαλονικό οξύ)-ορού και/ ή η ομοκυστεῒνη-ορού.

ΜΜΑ-ορ. < 0,35 μmol/L συνεπάγεται πολύ μικρή πιθανότητα έλλειψης-Β12.

ΜΜΑ-ορ. > 0,75 μmol/L σημαίνει υψηλή πιθανότητα έλλειψης.

Το ΜΜΑ-ορ. μπορεί να είναι αυξημένο και σε θυρεοειδικά νοσήματα, νεφρική ανεπάρκεια/ μειωμένη νεφρική λειτουργία και σε κύηση.

Μία συνηθισμένη μετάλλαξη έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη τιμή ΜΜΑ στο 10% περίπου του πληθυσμού, χωρίς αυτό να σχετίζεται με έλλειψη-Β12.

Η ομοκυστεῒνη (Hcy)-ορού αποτελεί λιγότερο ειδική εξέταση.

Χαμηλή συγκέντρωσή της αποκλείει έλλειψη τόσο του φυλλικού, όσο και της Β12.

Υψηλές τιμές της μπορεί να παρατηρηθούν, εκτός από έλλειψη-Β12, και σε μειωμένη νεφρική λειτουργία, υποθυρεοειδισμό, σκευάσματα μείωσης της χοληστερόλης, έλλειψη Β2, -Β6, -φυλλικού, καθώς και σε στρες, κάπνισμα, αλκοόλ, υψηλή κατανάλωση καφέ, όπως ακόμη και σε κολλαγονώσεις, αντιπηκτικά, λεβοντόπα και αντιεπιληπτικά.

Το πεψινογόνο-ορ. αποτελεί ευαίσθητη παράμετρο για την ατροφία του σώματος (του στομάχου) και επομένως ακόμη και για δυσαπορρόφηση-Β12.

Γι’ αυτό συνηγορεί τιμή πεψιινογόνου-ορ. < 25 μg/L.

Το πεψινογόνο-ορ. αυξάνεται σε μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Η γαστρίνη-ορ. αυξάνεται σε ατροφία του σώματος (του στομάχου), σε ατροφική γαστρίτιδα και επίσης σε δυσαπορρόφηση-Β12.

Γαστρίνη-ορ. > 75 pmol/L συνηγορεί γι’ αυτό.

Η γαστρίνη-ορ. αυξάνεται σε μειωμένη νεφρική λειτουργία, καθώς και σε θεραπεία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων.

Σημείωση:

Έλεγχος πεψινογόνου-ορού και γαστρίνης-ορού γίνεται σε υψηλή τιμή ΜΜΑ-ορού.

Σε ατροφική γαστρίτιδα (υψηλή γαστρίνη-ορ. και χαμηλό πεψινογόνο-ορ.) = Θεραπευτική αγωγή με Β12 ‘’διά βίου’’.

Στη διερεύνηση περιλαμβάνεται επίσης και έλεγχος των αντισωμάτων της τρανσγλουταμινάσης και γαστροσκόπηση με εκτομή δείγματος (px).

(Βλέπε το υποκεφάλαιο Χρόνια γαστρίτιδα και αντίστοιχα Κοιλιοκάκη στο κεφάλαιο Γαστρεντερικά νοσήματα.)

Σε πρόσφατα διαγνωσμένη έλλειψη Β12 γίνεται πάντα έλεγχος σιδήρου-ορ. και τρανσφερρίνης-ορ.

Συνήθως συνυπάρχει με έλλειψη σιδήρου.

Χαμηλή τιμή-Β12 σε νέο άτομο χρειάζεται πάντα επιπλέον διερεύνηση.

Η διερεύνηση θα δείξει τυχόν έλλειψη και πιθανή υποκείμενη αιτία στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Θυμηθείτε ότι ανεπάρκεια βιταμίνης-Β12 μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς φυσιολογικές τιμές φυλλικού οξέος.

Ισχύει και το αντίστροφο, ότι δηλαδή ανεπάρκεια φυλλικού μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς φυσιολογικές τιμές Β12.

Τα επίπεδα του φυλλικού-ορού συχνά είναι υψηλά σε ανεπάρκεια Β12, αλλά σε μία τέτοια περίπτωση η θεραπευτική χορήγηση Β12 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη μείωση των επιπέδων φυλλικού-ορού.

Για τη λήψη του δείγματος ο ασθενής πρέπει να είναι νηστικός.

Λήψη υψηλών δόσεων συμπληρώματος φυλλικού μπορεί να αποκρύψουν την έλλειψη Β12 κατά τη λήψη του δείγματος για εργαστηριακό έλεγχο, γι’ αυτό συστήνεται να χορηγείται πάντα βιταμίνη Β12 μαζί με επιπλέον φυλλικό οξύ (φυλλικό > 800 µg).

Θεραπεία

Έλλειψη-Β12: Θεραπευτική αγωγή με δισκία ή ενέσεις. Σε θεραπεία με δισκία: δισκία-Β12, 2 δισκία του 1 mg x 2 φορές/ημέρα για 1 μήνα (οπωσδήποτε νηστικός), μετά 1-2 δισκία ημερησίως. Σε χαμηλή Hb αρχικά μπορεί να χρειάζεται υποκατάσταση τόσο με φυλλικό, όσο και σίδηρο και κάλιο. Σε νευρολογικά ελλείμματα χορηγείται ενέσιμη θεραπεία με 1 ml ενδομυϊκά τις καθημερινές για 2 εβδομάδες και μετά θεραπεία συντήρησης με αγωγή με δισκία 1-2 mg ημερησίως. Η δόση συντήρησης μπορεί να χορηγηθεί σε ενέσιμη μορφή, αν κρίνετε ότι ο ασθενής δεν μπορεί να πάρει τη Β12 από το στόμα ή μετά από εκτομή μεγάλων τμημάτων του εντέρου ή σε εκτεταμένη νόσο Crohn. Σε συνδυασμένη έλλειψη φυλλικού/ Β12, χορηγήστε πάντα αρχικά υποκατάστατο Β12. Διαφορετικά υπάρχει κίνδυνος απόκρυψης της έλλειψης Β12 και επιδεινώνονται τα νευρολογικά συμπτώματα. Η θεραπεία κατά κανόνα διαρκεί ‘’διά βίου’’. Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση κοιλιοκάκης, η οποία έχει θεραπευτεί. Ήπιες νευρικές βλάβες μπορούν να βελτιωθούν μέσα σε εβδομάδες-μήνες, πιο σοβαρές βλάβες επιμένουν, αλλά μπορεί να βελτιωθούν ακόμη και μετά από μήνες-έτος. Οι αναιμίες απαντούν μέσα σε 24ωρο από την έναρξη της θεραπείας, ενώ για τις βλάβες των βλεννογόνων μπορεί να χρειαστούν μήνες. Σε έναρξη χορήγησης Β12 σε έλλειψή της διαπιστώνεται γρήγορη μείωση σιδήρου-ορ. και του κορεσμού τρανσφερρίνης, αύξηση της Hb και μείωση της MCV ήδη στη διάρκεια της 1^ης – 2^ης εβδομάδας. Σε έλλειψη σιδήρου χορηγείται φυλλικό οξύ 1 mg, 2 x2-3 για 2 εβδομάδες και στη συνέχεια κατά κανόνα αρκεί με 1 δισκίο ημερησίως. Επανεκτίμηση μία φορά το χρόνο με ιστορικό, βάρος, Hb, MCV, έλεγχο φερριτίνης & κορεσμού τρανσφερρίνης, ομοκυστεῒνη-ορ. ίσως Β12 και φυλλικό (σε υποψία ελλιπούς συμμόρφωσης ή κακή λήψη). Έλεγχος με γαστροσκόπηση, όταν συντρέχει κλινική ένδειξη σε ασθενή με ατροφική γαστρίτιδα. Σε αμφιβολία, αν ο ασθενής έχει ήδη ξεκινήσει τη λήψη Β12 χωρίς βέβαιη διάγνωση, διακόπτεται η συμπληρωματική χορήγηση και γίνεται εργαστηριακός έλεγχος μετά από 6 και αντίστοιχα 12 μήνες. Ασθενείς, στους οποίους μπορεί να χορηγηθεί προληπτικά Β12/φυλλικό οξύ: Σε επέμβαση στομάχου, λεπτού εντέρου (εκτομή, αναστόμωση), νόσος του περιφερικού ειλεού (κατά κανόνα Crohn). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε μακροχρόνια θεραπεία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων, μετφορμίνη, λεβοντόπα και αυστηρή χορτοφαγία. Υπάρχουν ορισμένοι που υποστηρίζουν τη χορήγηση πάντα φυλλικού οξέος συγχρόνως με συμπλήρωμα Β12. Δεν έχει αποδειχτεί ότι η προληπτική χορήγηση φυλλικού-Β6 ή Β12 μπορεί να δράσει προληπτικά στην άνοια, το ΑΕΕ ή την καρδιαγγειακή νόσο. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν συνεχώς αγωγή ομεπραζόλης και/ή μετφορμίνης, γίνεται έλεγχος Β12-ορ. μία φορά ετησίως. Η συμπληρωματική χορήγηση Β12 δε θεωρείται τοξική, αλλά ορισμένες φορές μπορεί να οδηγήσει σε κνησμό δέρματος και διάρροια, ενώ πολύ υψηλές τιμές μπορεί να προκαλέσουν επιδείνωση ακμής. Δεν υπάρχουν γνωστές αντενδείξεις όσο αφορά τη λήψη διατροφικού συμπληρώματος Β12.

Ατομική φροντίδα

Η βιταμίνη Β12 περιέχεται σε κρέας, συκώτι, εντόσθια, αυγά, γάλα και τυρί, μόνο σε ζωικά προϊόντα. Το φυλλικό οξύ (Β9) περιέχεται σε λαχανικά, φρούτα και συκώτι. Η βιταμίνη Β6 περιέχεται σε φρούτα, κοτόπουλο, βοδινό, φασόλια, λάχανο, σπαράγγια κ.ά. Σε πρόσληψη κάποιας από τις βιταμίνες του συμπλέγματος Β συστήνεται λήψη όλων των βιταμινών του συμπλέγματος-Β, επειδή πρόσληψη μιας ή ορισμένων μόνο από τις βιταμίνες του συμπλέγματος-Β για μεγάλα χρονικά διαστήματα μπορεί να οδηγήσει σε ανισορροπία των επιπέδων των βιταμινών του συμπλέγματος Β.